{ 今日论文 }
—— 蜂产品作为男性生殖障碍的潜在
保护和治疗药物的研究综述——
胡赟1 王钰婷2李万瑶3
（1.南京医科大学附属逸夫医院，江苏南京，211000；2.苏州京东方医院，江苏苏州，200015；3. 广州中医药大学，广东广州，510405）
作者胡赟
【摘要】蜜蜂产品是功能性食品的来源，在世界许多地方被用于治疗各种急慢性疾病的补充药物。这些产品因地点和国家而异。因此，本综述的目的是确定各种在治疗男性生殖障碍方面具有潜在的预防和治疗价值的蜂产品。寻找对雄性生殖系统具有预防和治疗价值的蜂产品。研究了蜂花粉、蜂毒、蜂蜜、蜂胶、蜂王浆对雄性繁殖参数的影响。总之，这些蜂产品对类固醇生成、生精、氧化应激、炎症和凋亡参数均有积极作用，从而使其成为一种很有前途的治疗男性不育的预防和治疗方法。
【关键词】蜂产品；预防性；治疗性；男性生殖障碍
Abstract：Bee products are a source of functional foods and are used in many parts of the world as complementary medicine to treat a variety of acute and chronic diseases. These products vary by location and country. Therefore, the aim of this review is to identify various bee products with potential preventive and therapeutic value in the treatment of male reproductive disorders. Look for bee products with preventive and therapeutic value to the male reproductive system. The effects of bee pollen, bee venom, honey, propolis and royal jelly on male reproductive parameters were studied. Together, these bee products have positive effects on steroidogenesis, spermatogenesis, oxidative stress, inflammation, and apoptotic parameters, thus making them a promising prophylactic and therapeutic approach for male infertility. lls.
Key words: bee products; Preventive; Therapeutic; Male reproductive disorder
前言
世界卫生组织的指南显示，15-25%的夫妇难以怀孕，其中大约一半的病例是由于精子浓度、活力和/或形态的改变而导致的男性不育引起的，这在[1]收集的样本中存在。一些机制也被确定为不孕的可能原因，包括类固醇生成途径的缺陷、促氧化和抗氧化活性的失衡、凋亡途径的不规则、促氧化和抗炎标志物的失衡，以及活性氧的产生。与此同时，目前有很多研究调查蜂产品在健康方面的潜在保护和治疗作用，包括男性不育。
蜂产品是具有生物活性的。在过去40年中作为预防和治疗药物在临床和生活中得到使用。例如，蜂蜜是一种浅或深色的琥珀液体，由蜜蜂从植物花蜜中采集生成，而蜂胶是一种粘性的，绿棕色的产品，用作建造蜂巢的涂层。蜂王浆是一种乳白色的物质，它含有水、蛋白质、糖、脂肪、维生素、盐和氨基酸。同样，蜂花粉是工蜂采集的花粉颗粒，用作蜂巢的营养来源。蜂毒是一种酸性无色液体，由酶、糖、矿物质和氨基酸、蜂蜡组成，是花粉油和蜡的混合物。而蜂面包是花粉和花蜜或蜂蜜的混合物。
蜂制品在雄性生殖障碍中的作用
1.1 蜂花粉对雄性生殖参数的影响
有研究显示，用100mg/Kg·d的蜜蜂花粉链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病大鼠4周可以显著增加睾丸重量，此外还观察到睾丸激素，FSH以及精子数量、活力和存活力增加。使用阿尔及利亚蜂花粉（100 mg/kg·w）给予大鼠喂养15天后，损伤的睾丸细胞得以修复，其作用机制推测可能与通过降低脂质，增加精原细胞生成，减少支持细胞的破坏，增强蛋白质合成有关，从而产生对睾丸细胞损伤后的抗炎和保护作用。类似的实验，也观察到在30天的时间里，使用60mg/Kg·d的土耳其蜂花粉喂养大鼠后，大鼠模型中睾酮水平和精子数量增加。可能与增加抗氧化活性有关[2]。
此外，100 mg/kg/bw的印度蜂花粉通过其抗氧化活性，降低了利福平和异烟肼诱导的大鼠毒性中SOD、GR、GPx、GPT、GST、CAT和GSH。此外，100 mg/kg体重阿尔及利亚蜂花粉处理的铅诱导大鼠，精子发生增加和细胞破坏程度下降。
1.2 蜂毒对雄性生殖参数的影响
关于蜂毒对睾丸损伤的影响的研究很少。有研究现实，使用埃及蜜蜂蜂毒，剂量为0.1、0.2和0.3mg/2周，超过20周后，显示TAC、GST、GSH、睾酮精子发生和生育能力增加。这可能是由于刺激脑下垂体释放促肾上腺皮质激素，导致血液循环中睾酮等性激素的释放，对精子发生和生育[3]有显著影响。其他相关研究现实，实验大鼠在接受伊拉克蜜蜂蛰刺后，通过释放皮质醇，抑制支持细胞释放激活素b，从而刺激精原细胞诱导有丝分裂形成精母细胞[4]。
1.3 蜂蜜对雄性生殖参数的影响
在尼日利亚进行的研究显示，给大鼠注射100、200和400 mg/kg蜂蜜，以及2.5、5和7.5mg/kg睾酮后显示精子数量增加；这可能是由于5,7-二羟基黄酮阻断了雄激素转化为雌激素，从而增加了睾酮[5]。另一方面，使用70克的伊朗蜂蜜作为营养补充剂用于人类8周后，显示显著降低精液IL-1b，IL-6，IL-8，TNF，ROS和MDA水平，同时增加精液量。同样，在尼古丁诱导的老年大鼠中添加1.0 mL/100 g体重的蜂蜜，显示精子活力和形态增加，雄性大鼠的生育能力得以提高；然而，确切的机制需要进一步研究。
此外，0.05 mL蜂蜜给予4周后，CCL诱导的大鼠通过降低自由基水平，升高和抗氧化防御系统[6]，导致精小管的退行性变化减少，血浆睾酮水平显著升高。此外，用1.0 mL/100 g埃及蜂蜜处理60天的大鼠显示，精子数量和形态正常的精子数量显著增加。因为蜂蜜作为精子的生理调节剂促进精母细胞增殖，影响精上皮细胞周期；因此，它增加精子发生[7]。同样，来自伊朗的哈迪和穆罕默德研究[8,9]显示，使用10%的蜂蜜（1 mL蜂蜜和9 mL体外受精培养基）1.2和1.8 g/kg bw，可以增强精子活力，增加睾酮、FSH和LH激素以及精管的直径。这可能是蜂蜜抗氧化特性的结果。
相反，1.2 g/kg马来西亚蜂蜜显示，大鼠生殖活动中进入、射精、交配和生育指数的百分比增加，睾丸、附睾重量、正常精子百分比和精子活力增加；在这种情况下，蜂蜜的作用机制据推测是通过蜂蜜拥有[10,11]的抗氧化特性来抵消阴茎组织内的氧化应激。
同样地，给大鼠使用0.2、1.2和2.4g/kg剂量的马来西亚蜂蜜4周后，发现附睾精子数量增加，而不影响精子细胞数量和生殖激素[12,13]。此外，给予大鼠1、2和2.5 mL的尼日利亚蜂蜜21天，提高了精子质量和精子发生率，睾丸组织结构没有变性或细胞丢失的迹象。需要注意的是，蜂蜜中锌的存在及其在早期精子发生时在睾丸中的积累可能在DNA合成和调节精子增殖[14]中起重要作用。在其他类似的研究中，予大鼠使用剂量为1ml/100g体重的尼日利亚蜂蜜管理65天后，可以增加精子数量和精子活力，也改善了精子形态。以上作用通过减少脂质过氧化和氧化应激精子细胞的活性氧如超氧化物和过氧化氢得以实现。[15–19]有学者发现，服用100 mg/kg尼日利亚蜂蜜35天，精子活力、活力、形态、计数、FSH、LH和睾酮都有改善。用5%巴勒斯坦蜂蜜处理大鼠20天，附睾精子数量、附睾相对重量、SDH活性增加和LDH活性降低来诱导大鼠精子发生；然而，其机制需要进一步研究[20]。
其他类似实验显示，沙特阿拉伯蜂蜜（20mg/kgbw/d）可以改善辛苯酚毒性作用，降低大鼠睾丸的组织病理应激毒性；同时，蜂蜜和蜂王浆联合使用可减少精子异常和染色体异常，改善小鼠环磷酰胺毒性的GSH和MDA；因此，CAPE的存在作为化疗诱导的氧化应激[21]的保护剂。
1.4 蜂胶对雄性生殖参数的影响
埃及蜂胶提取物（50 mg/kg bw）降低LPO水平，使CAT、SOD、GPx和GST活性正常化，而睾丸组织中GSH含量增加。其保护作用可能是通过蜂胶活性成分清除MDA分子或抑制线粒体和胞质脂质过氧化链反应[22]。使用埃及蜂胶，200 mg/kg剂量3周后，由于阿霉素含有酚类化合物，可降低阿霉素诱导的大鼠毒性中的睾丸氧化应激、炎症和凋亡标志物。埃及蜂胶(50mg/kgbw/d)提取物减少死亡和异常的精子和TBARS，保护作用通过其抗氧化特性[23]增加氯化铝诱导大鼠的睾酮、GSH、17-酮类固醇还原酶、CAT和GST。
土耳其蜂胶（100mg/kg/d）通过清除自由基，抑制丙二醛、黄嘌呤氧化酶水平的升高和HSP-70的表达，改善甲氨蝶呤诱导的大鼠睾丸形态和JTBS，从而防止脂质过氧化[24]。同样，土耳其蜂胶（200mg/kg/d，灌胃）和花粉（100mg/kg/d，灌胃）使用L-NAME (40 mg/kg，降低TOS、NFκB和MDA水平。)诱导大鼠高血压；这是通过抑制炎症通路[25]的功能来完成的。[26]体外研究表明，智利蜂胶能保护精子膜，免受氧化攻击，减少TBARS的形成和LDH的释放。同样，1 uL的捷克共和国蜂胶通过其抗氧化特性[27]维持精子活力，提高人类精子的总线粒体呼吸效率。埃及蜂胶（50mg/kgbw/d）可改善生精小管的结构，使其腔内充满精子束。此外，由于黄酮类化合物[28]的存在，支持细胞的自由基和乳酸脱氢酶水平的降低，支持细胞的总数、圆形精子细胞、每日精子产量和间质细胞的所有参数都得到了改善。埃及蜂胶给兔子在100、200和300mg/kgbw/d，分别为两周（一周交配前后）连续五次表明，改善所有的研究特征，原因在于其抗氧化营养，包括维生素、矿物质、酚类成份和酶[29]。3、6、10mg/kg/d的绿色巴西蜂胶处理的大鼠精子产量增加，附睾初始段的上皮高度更大，且没有诱导氧化应激，确切的机制仍在研究中。土耳其蜂胶（200mg/kg/天，灌胃）和花粉（100mg/kg/天）共作用14天，睾丸组织中TOS、NFκB、MDA、TA、TAS水平、PON1和CAT活性下降；是通过抗氧化机制[30]的保护作用。此外，马来西亚蜂胶（300 mg/kg bw）诱导的大鼠由于酚[31]的存在，增加阴茎cGMP和血清睾酮水平，导致睾酮水平、类固醇生成和精子参数的增加。
1.5 蜂王浆对雄性生殖参数的影响
埃及蜜蜂蜂蜜（100克）与3克蜂王浆和1茶匙蜜蜂面包混合在人体内时，通过其抗氧化和清除游离氧[32]增加精子获能，妊娠率增加。给予埃及蜂王浆（1g/kgbw）1个月，增加睾丸重量、附睾体重、睾丸数、睾酮激素、谷胱甘肽水平，并导致精子畸形率下降，而蜂王浆在前列腺重量、精囊、活精子比例、丙二醛水平和体重均无显著差异。同时，100 mg/kg的蜂王浆由于其抗氧化特性[33]，可降低环孢霉素对大鼠睾丸的毒性作用。给予大鼠埃及蜂王浆200、400或80050mg/kgbw/d，每周一次（6周），显著提高睾酮水平、射精量和精浆果糖；改善精子活力和精子总产量；减少因维生素C和氨基酸的存在而导致的异常精子和死亡精子；增加精液浓度[34]。
土耳其蜂王浆（50和100 mg/kg）连续10天可降低大鼠丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，增加睾丸、附睾、精囊和前列腺的重量，以及附睾精子浓度和运动性。同样，在20周内分别给予50、100或150mg/kg中国蜂王浆，兔精子浓度、精子总量、精子活力、活精子和正常精子显著增加（p < 0.05）；提示氨基酸和维生素可能在[35]中发挥了作用。
伊朗蜂王浆（100 mg/kg bw）可增加链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的睾丸重量、精子数量、活力、活力和血清睾酮水平，并降低观察到的精子畸形、DNA完整性、染色质质量和组织MDA水平。这可能是因为维生素E和C [36]的存在而具有抗氧化特性。同样，博莱霉素诱导的大鼠使用伊朗蜂王浆（100mg/kg/天）48天，改善了精子参数和睾酮水平，并由于其抗氧化特性[37]，降低了MDA水平。另一方面，伊朗蜂王浆分别为0、50、100和150 mg/kg bw，会增加精子，导致紫杉醇诱导的毒性中转录因子E2f1 mRNA显著上调。50克/g饮食或500克/g饮食12周，通过其抗氧化活性增加仓鼠精子发生强度和睾酮水平。日本蜂王浆（300mg）6个月可加速DHEA-S向睾酮的转化，而土耳其蜂王浆每日400 mg/kg，连续4周，通过其抗凋亡活性使半胱天pase-3阳性细胞显著降低睾丸凋亡。28只成年Wistar大鼠给予蜂王浆（100 mg/kg体重）6周后，CAT和FRAP活性增加。用羟基脲（225或450mgkg/体重/天）诱导大鼠，然后给予蜂王浆（100mgkg/体重/天）60天，发现精子质量、激素和抗氧化状态得到改善，组织学结构也得到改善。
结论
蜜蜂、蜂制品和蜂疗法来自古代，但最近，蜂疗法受到了世界各地研究人员的极大关注，他们研究了蜂产品对男性生殖功能的潜在有益影响。蜂制品对治疗几种不同的男性生殖障碍有许多显著的改善作用，特别是在动物研究中，但一般来说，这些治疗在临床实验中尚未被证明是有效和安全的。蜂制品的各种提取物由于其高含量的黄酮类、多酚和清除自由基的能力，显示出了功能生物学特性。然而，还需要更多的研究，包括实验和临床研究来验证这些提取物的有效性及其潜在的分子作用机制。
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